Située sur la Via Salaria, la catacombe est répartie sur deux étages et tire probablement son nom d’une Priscilla de la famille sénatoriale Acili, dont le nom apparaît dans l’une des inscriptions de l’hypogée de l’Acili au premier étage.

Son origine est différente de celle des autres catacombes car initialement le lieu était un arenarium, puis abandonné.

Les chrétiens ont commencé à utiliser les grandes galeries irrégulières qui composent le premier étage de la catacombe vers le début du troisième siècle, construisant une vingtaine de tombes de niche et creusant des centaines de niches dans les murs.

Dans une zone adjacente, il y a le cryptoporticus avec la chapelle grecque et un grand environnement souterrain, né comme un cimetière familial noble, puis relié à la catacombe.

Parmi les martyrs enterrés à Priscilla, nous nous souvenons des frères Felice et Filippo, qui ont été martyrs, probablement sous Dioclétien, avec leur mère Sainte Félicité et les cinq autres frères Alessandro, Marziale, Vitale, Silano et Gennaro.

De nombreux papes ont également été enterrés à Priscilla : Marcellino (296-304), Marcello (308-309), Silvestro (314-335), Liberius (352-366), Siricius (384-399), Celestino (422-432) et Vigilius (537-555).

Dans l’hypogée de l’Acili, à l’origine une citerne d’eau, les inscriptions de l’Acili ont été trouvées et exposées. À l’intérieur de villa Ada, il y a la basilique construite par le pape Saint-Silvestro en correspondance avec la tombe de Félice et Filippo. Dans une zone proche de la basilique, un musée a été mis en place qui recueille des centaines de fragments de sarcophages trouvés lors des fouilles dans la zone de la catacombe.